Редактирование: Лечение болезни Паркинсона

:'''''Источники статьи:''' Неврология — национальное руководство 2018''<ref name="ННА 2018">''Голубев В.Л., Левин О.С., Катунина Е.А.'' Болезнь Паркинсона // Неврология — национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018.</ref>

== Основные направления лечения ==

В лечении болезни Паркинсона можно выделить три основных направления:
* нейропротективную/нейрорепаративную терапию, целью которой является замедлить или приостановить дегенерацию нейронов головного мозга, а с другой стороны, восстановить функционирование поврежденных отделов мозга;
* симптоматическую терапию, позволяющую уменьшить основные симптомы заболевания за счет коррекции возникающего в мозге нейрохимического и нейрофизиологического дисбаланса;
* физическую и социально-психологическую реабилитацию.

К нейропротективной/нейрорепаративной терапии относятся 3 группы мер:
•   меры, предупреждающие развитие нейродегенеративных изменений в клетках;
•   меры, обеспечивающие функциональное восстановление частично поврежденных, но жизнеспособных клеток;
•   меры, обеспечивающие увеличение числа нейронов, например, путем имплантации новых клеток или стимулирования деления существующих клеток.

В последние годы экспериментальные и клинические испытания прошли несколько десятков средств, потенциально способных влиять на различные стадии нейродегенеративного каскада, в конечном итоге ведущего к гибели клеток (окислительный стресс, митохондриальная дисфункция, токсическое действие глутамата, нарушения гомеостаза кальция, воспаление, агрегация белков, апоптоз): антиоксиданты, антагонисты глутамата, блокаторы кальциевых каналов, противовоспалительные средства, трофические факторы и т.д., однако пока их эффективность не доказана. Первые успехи получены в разработке методов генетической терапии, весьма перспективны экспериментальные работы по применению клеточных технологий, однако до внедрения этих методов в клиническую практику пока далеко.

В связи с этим в настоящее время лечение проводят, ориентируясь главным образом на симптоматический эффект противопаркинсонических препаратов. Тем не менее современные противопаркинсонические средства, хотя и не останавливают прогрессирование заболевания, способны при рациональном использовании существенно ослабить его основные симптомы, поддержать мобильность и активную жизнедеятельность больных в течение многих лет и увеличить выживаемость пациентов.

Симптоматическая терапия болезни Паркинсона основана на коррекции нейрохимического дисбаланса в базальных ганглиях, который характеризуется снижением уровня дофамина в связи с дегенерацией нигростриарных нейронов и относительным (или абсолютным) повышением активности холинергических и глутаматергических систем. Фармакотерапию, направленную на коррекцию нейромедиаторного дисбаланса, с определенной точки зрения можно считать не только симптоматической, но и патогенетической терапией. К тому же, как показывают ряд исследований, ранняя коррекция нейрохимического и нейрофизиологического дисбаланса может оказывать долгосрочное стабилизирующее действие на течение заболевания, что, возможно, объясняется поддержанием механизмов компенсации.

Для коррекции относительного или абсолютного повышения холинергической активности применяются холинолитики, для снижения активности глутаматергической системы ‒ препараты амантадина, для повышения дофаминергической активности применяются препараты леводопы, ингибиторы МАО<ref name="МАО">Моноаминоксидаза</ref> типа В, ингибиторы КОМТ<ref name="КОМТ">Катехол-О-метилтрансфераза</ref>, агонисты дофаминовых рецепторов. Механизм действия препаратов этих групп различен, и их при необходимости можно сочетать в рамках комбинированной терапии.

'''''Основной задачей противопаркинсонической терапии''''' является восстановление нарушенных двигательных функций и поддержание оптимальной мобильности пациента в течение максимально длительного времени при сведении к минимуму риска побочных действий и долгосрочных осложнений терапии. Помимо поддержания двигательных функций, следует стремиться к максимально возможной коррекции немоторных проявлений.

== Противопаркинсонические средства ==

== '''Старая версия''' ==

:'''''Основной источник статьи: '''Болезни нервной системы<ref name="NSD_2001_2">Болезни нервной системы. Руководство для врачей. Под ред. Н.Н.Яхно, Д.Р.Штульмана. М.: «Медицина», 2001. Т.2</ref>''


== Лечение начальных стадий болезни Паркинсона ==

Универсальных схем лечения не существует. Лечебная программа каждого пациента должна быть индивидуализирована с учетом выраженности отдельных симптомов заболевания, степени функциональной дезадапгации, а также наличия побочных эффектов терапии. Не следует стремиться к полной ликвидации симптомов заболевания. Задача лечения — добиться восстановления повседневной активности больного на минимально возможных дозах лекарственных препаратов. При мягких симптомах с минимальной дезадаптацией больного (например, легкий тремор в одной руке) симптоматическая лекарственная терапия может не назначаться. В этом случае пациент должен сохранять достаточную физическую активность и периодически наблюдаться у врача. Если же возникают ригидность, гипокинезия или тремор, затрудняющие выполнение бытовой или профессиональной деятельности, то необходимо назначение медикаментозной терапии.

Медикаментозная терапия является пожизненной. «Лекарственные каникулы» или «выходные дни» не повышают эффективности последующей терапии, а на поздних стадиях заболевания могут приводить к тяжелому, иногда необратимому ухудшению состояния. Поэтому проводить «лекарственные каникулы» возможно только для преодоления тяжелых побочных эффектов (чаще всего психических расстройств) в стационарных условиях. На начальных стадиях заболевания допустимым является умеренное снижение дозы противопаркинсонических препаратов в дни, когда от пациента требуется меньшая функциональная активность (выходные дни, отпуск).

Выбор препарата для начала медикаментозной терапии определяется возрастом больного, формой заболевания и уровнем необходимой функциональной активности больного. Для пациентов моложе 70 лет с преобладанием признаков ригидности и акинезии лечение рекомендуется начинать с ингибитора МАО-Б — селегилина, амантадина или агониста дофаминовых рецепторов. При дрожательной форме заболевания более эффективны антихолинергические препараты. При комплексном применении указанных средств препараты леводопы добавляются лишь при отсутствии достаточного терапевтического эффекта. У больных старше 70 лет лечение сразу рекомендуется начинать с малых доз препаратов леводопы. Это связано с тем, что у пожилых больных другие группы препаратов менее эффективны и часто вызывают соматические и психические побочные эффекты.

=== Ингибиторы МАО-Б ===

Терапевтической предпосылкой для использования селективных ингибиторов МАО типа Б является торможение окислительного расщепления дофамина в стриатуме, что повышает его концентрацию в дофаминергических синапсах. В клинической практике используется препарат '''селегилин''' (юмекс, депренил, ниар, когнигив). Теоретически обоснованный нейропротекторный эффект ингибиторов МАО-Б не подтвердился в большинстве современных экспериментальных и клинических исследований; следовательно, назначение этих препаратов пациентам, не испытывающим симптоматического улучшения, не является оправданным. Около половины больных, тем не менее отмечают, достоверное клиническое улучшение при монотерапии селегилином на начальных стадиях болезни Паркинсона, что позволяет отсрочить назначение препаратов леводопы на 9-12 месяцев. Побочные эффекты при монотерапии селегилином относительно редки и умеренны. Наблюдаются тошнота, сухость во рту, негрубые сердечные аритмии, нарушение сна, незначительное повышение печеночных ферментов. При сочетании '''селегилина с препаратами леводопы''' возникают те же побочные эффекты, что и при назначении только препаратов леводопы, но с большей частотой. Особенно высок риск развития психических нарушений у пациентов старше 75 лет и у больных с деменцией. Более подробно комбинированная терапия селегилином и препаратами леводопы будет рассмотрена ниже.

При монотерапии селегилин назначают по 5 мг 1—2 раза в сутки после еды ежедневно, без перерывов. Препарат рекомендуется принимать в утреннее и/или дневное время вследствие мягкого психостимулирующего эффекта. При необходимости назначения препаратов леводопы селегилин не отменяют, так как его совместное применение позволяет повысить длительность и эффективность действия леводопы примерно на 30 %. В случае развития дофаминергических побочных эффектов (дискинезии пика дозы, нарушения сна, галлюцинации, психозы) селегилин отменяют в первую очередь и одномоментно. При необходимости проведения плановых операций под общим наркозом селегилин отменяют не позднее чем за 2 недели до операции.

=== Агонисты дофаминовых рецепторов ===

Когда при дегенеративном процессе [[чёрная субстанция]] повреждается, или в случае полной деструкции чёрной субстанции, сколько бы вы не вводили Л-ДОФА, дофамин уже не может синтезироваться, поскольку эффективность Л-ДОФА полностью зависит от способности нигральных дофаминергических нейронов декарбоксилировать последнюю в [[дофамин]]. Тогда используются прямые агонисты дофаминовых рецепторов.<ref name="MMA_Parkinson"/><ref name="Hoffmann_2000"/>

Агонисты дофаминовых рецепторов ('''АДР''') представляют собой разнородную по химическому составу группу препаратов, эффект которых связан с непосредственной стимуляцией дофаминовых рецепторов стриатума. Назначают АДР на любых этапах болезни Паркинсона. Традиционно применяют на развернутой и поздней стадиях заболевания в комбинации с препаратами леводопы при недостаточной их эффективности, а также в целях коррекции двигательных флюктуации. Длительный период полувыведения ряда АДР позволяет продлить период двигательной активности пациентов («включения»). Кроме того, применение АДР позволяет снизить дозу препаратов леводопы на 25-30%, что позволяет уменьшить дискинезии «пика дозы».

К данным препаратам относятся:<ref name="MMA_Parkinson"/><ref name="Hoffmann_2000"/>
* [[бромокриптин]] ([[парлодел]]),
* [[апоморфин]],
* [[ропинирол]],
* [[перголид]],
* [[прамипексол]] ([[мирапекс]]),
* [[пирибедил]] ([[проноран]]).

В последние годы возрастает роль АДР в лечении ранних стадий болезни Паркинсона. Так, в настоящее время полагают, что применение АДР на начальных этапах болезни в качестве монотерапии или в сочетании с небольшими дозами леводопы позволяет уменьшить риск или отсрочить появление флюктуации и дискинезии на более поздних стадиях заболевания. Данные свойства АДР связывают с продолжительным действием препаратов, а значит, и более физиологичным влиянием на дофаминовые рецепторы. Появляются данные о нейропротекторном эффекте АДР. Для предупреждения развития дофаминергических побочных эффектов (тошноты, рвоты, ортостатической гипотензии) доза препаратов наращивается постепенно, в течение нескольких недель. В ряде случаев может быть рекомендован прием мотилиума. Часть АДР являются производными алкалоидов спорыньи: [[бромокриптин]] (парлодел, абергин), [[перголид]], [[лизурид]], [[каберголин]]; другие агонисты — синтетические неэрголиновые препараты: [[прамипексол]], [[пирибедил]], [[ропинирол]]. Отличительной чертой последних является большая эффективность в отношении тремора и отсутствие риска развития легочного и ретроперитонеального фиброза.

В настоящее время<ref>Статья редактировалась 19 ноября 2012</ref> проходят клинические испытания еще нескольких новых агонистов. Из них наиболее близок к регистрации [[суманирол]], являющийся высокоселективным D2 агонистом.<ref name="MMA_Parkinson"/><ref name="Hoffmann_2000"/>

Важным преимуществом этих препаратов является то, что их эффективность практически не зависит от состояния пресинаптического нейрона, дегенерация которого происходит при болезни Паркинсона. Кроме того, у некоторых из них ([[мирапекс]] ([[прамипексол]]), [[ропинирол]]) установлен нейропротективный эффект, что особенно важно для замедления прогрессирования заболевания и наступления ивалидизации.<ref name="MMA_Parkinson"/><ref name="Hoffmann_2000"/>

Преимущества данной группы препаратов:<ref name="MMA_Parkinson"/><ref name="Hoffmann_2000"/>
* имеют более длительный период полураспада;
* являются агонистами D2/D3-рецепторов, т.е. происходит прямая стимуляция;
* не усиливают перекисного окисления липидов и дегенерацию нейронов, обладают нейропротективным эффектом — мирапекс, ропинирол;
* удлиняют время «включения», сглаживают выраженность симптомов в периоде «выключения»;
* позволяют уменьшить дозу Л-ДОФА на 25-30% в случае применения комбинированной терапии.

Недостатки:<ref name="MMA_Parkinson"/><ref name="Hoffmann_2000"/>
* слабее действуют на двигательный дефект, однако на ранних стадиях эффект сопоставим с эффективностью препаратов Л-ДОФА;
* чаще вызывают такие осложнения как ортостатическую гипотонию, тошноту, психические расстройства.

==== Бромокриптин ====

:'''''Источники раздела:''' «Болезнь Паркинсона»'',<ref name="MMA_Parkinson">[http://www.parkinson.spb.ru/doctor/doctor1/ Болезнь Паркинсона — Клиника нервных болезней им. М.И.Аствацатурова. Военно-Медицинская академия им. С.М.Кирова]</ref> ''«Morbus Parkinson и ее лечение»''<ref name="Hoffmann_2000">''Ф.Хоффманн — Ля Рош Лтд.'' (Базель, Швейцария). «Morbus Parkinson и ее лечение». Москва, 2000.</ref>

Полусинтетическое производное спорыньи. Обладает более мягким действием, чем препараты леводопы, но может вызывать сходные побочные эффекты.

Довольно часто, особенно в начальный период приема препарата, появляются тошнота, рвота и ортостатическая гипотензия.

При многолетнем использовании могут развиться отеки [[конечности|конечностей]], флебиты, перикардит, фиброз плевры, галлюцинации, психозы, но существенно реже возникают дискинезии, что является несомненным достоинством препарата.

Препарат применяют как в варианте монотерапии, так и при комбинации с другими средствами (препаратами леводопы, уменьшая дозу последних на 25-30 %).

Противопоказаниями к приему является повышенная чувствительность к препарату и другим производным спорыньи. С осторожностью следует назначать больным с нарушениями сердечного ритма. Описаны случаи развития плеврального выпота, легочного и плеврального фиброза при длительном приеме высоких доз бромокриптина.

Начальная доза составляет 1,25-2,5 мг, которую принимают после ужина. При хорошей переносимости (отсутствии тошноты, обморочных состояний) дозу увеличивают на 1,25 мг каждые 3 дня до достижения оптимального эффекта. Средняя суточная доза составляет 10-40 мг, кратность приема 2-3 раза.

==== Перголид ====

:'''''Источники раздела:''' «Болезнь Паркинсона»'',<ref name="MMA_Parkinson">[http://www.parkinson.spb.ru/doctor/doctor1/ Болезнь Паркинсона — Клиника нервных болезней им. М.И.Аствацатурова. Военно-Медицинская академия им. С.М.Кирова]</ref> ''«Morbus Parkinson и ее лечение»''<ref name="Hoffmann_2000">''Ф.Хоффманн — Ля Рош Лтд.'' (Базель, Швейцария). «Morbus Parkinson и ее лечение». Москва, 2000.</ref>

Перголид (Пермакс) положительно влияет на моторные флуктуации (в частности, на синдром "включения-выключения") и дискинезии, появляющиеся при приеме леводопа содержащих средств. Противопоказания к приему и побочные эффекты такие же, как у бромокриптина.

Назначают в дозе 50 мкг/сут, которую дают в течение 2 дней, затем повышают на 100-150 мкг/сут каждый третий день в течение 12 дней. После этого дозу можно увеличивать на 250 мкг/сут каждый третий день до достижения оптимального эффекта. Средняя суточная доза составляет 3 мг. Препарат принимают 3 раза в день.

==== Лизурид ====

:'''''Источники раздела:''' «Болезнь Паркинсона»'',<ref name="MMA_Parkinson">[http://www.parkinson.spb.ru/doctor/doctor1/ Болезнь Паркинсона — Клиника нервных болезней им. М.И.Аствацатурова. Военно-Медицинская академия им. С.М.Кирова]</ref> ''«Morbus Parkinson и ее лечение»''<ref name="Hoffmann_2000">''Ф.Хоффманн — Ля Рош Лтд.'' (Базель, Швейцария). «Morbus Parkinson и ее лечение». Москва, 2000.</ref>

Кроме того, что препарат стимулирует дофаминовые рецепторы, он также оказывает антисеротониновое действие. Поэтому лизурид часто используют для профилактики приступов мигрени. Недостатками препарата являются короткий период полувыведения, что требует не менее чем 4 кратного приема в день и большая выраженность побочных эффектов по сравнению с другими препаратами данной группы.

==== Прамипексол ====

:'''''Источники раздела:''' «Болезнь Паркинсона»'',<ref name="MMA_Parkinson">[http://www.parkinson.spb.ru/doctor/doctor1/ Болезнь Паркинсона — Клиника нервных болезней им. М.И.Аствацатурова. Военно-Медицинская академия им. С.М.Кирова]</ref> ''«Morbus Parkinson и ее лечение»''<ref name="Hoffmann_2000">''Ф.Хоффманн — Ля Рош Лтд.'' (Базель, Швейцария). «Morbus Parkinson и ее лечение». Москва, 2000.</ref>

Прамипексол (Мирапекс) является избирательным агонистом D2, D3 дофаминовых рецепторов, которые ответственны за регуляцию двигательного акта и слабо воздействует на D1 и D4 рецепторы, отвечающие за психические функции. Поэтому он лишен многих побочных эффектов, возникающих при приеме неселективных агонистов дофамина.

Прамипексол не назначается в следующих случаях:
* При наличие одного из следующих заболеваний:
** атриовентрикулярная блокада II-III степени или синдром слабости синусового узла, ЧСС в покое менее 50 ударов в минуту;
** застойная сердечная недостаточность III-IV класса (New York Heat Association);
** инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала терапии прамипексолом;
** другие клинически значимые заболевания сердца (например, ИБС, декомпенсированные пороки сердца);
** клинически значимые заболевания печени и/или повышение общего билирубина или щелочной фосфатазы и/или содержание ЛДГ, АЛТ, АСТ более чем в 1,5 раза превышающее верхнюю границу нормы;
** клинически значимые заболевания почек и/или содержание креатинина в плазме, более чем в 1,5 раза превышающее верхнюю границу нормы;
** наличие неопластического процесса;
** хирургические вмешательства в течение последних 6 месяцев, предшествующих началу терапии мирапексом, которые способны отрицательно повлиять на возможность участия в исследовании или стереотаксические вмешательства в анамнезе (например, таламотомия, паллидотомия либо другие подобные воздействия на головной мозг в целях редукции симптомов паркинсонизма)
* Если определялось систолическое артериальное давление в положении лёжа менее 100 мм рт ст или снижение систолического артериального давления на 20 мм рт ст и более через 2 минуты перехода из положения лёжа (в котором пациент находился 5 минут) в положение стоя, и если снижение АД сопровождалось симптомами ортостатической гипотонии.
* Должно быть исключено применение следующих препаратов в течение последних 3 месяцев: метилфенидат, циннаризин, резерпин, амфетамин, ингибиторы МАО (ниаламид, фенелзин, транилципромин).

Препарат назначается по 0,125 мг 3 раза в день первую неделю с последующим увеличением дозы каждую неделю до 1,5 мг 3 раза в сутки на седьмой неделе.

Прием препарата значительно уменьшает выраженность ведущих неврологических симптомов заболевания, ослабить проявления и сократить продолжительность периодов "выключения" у пациентов, получающих комбинированную терапию (препаратами Л-ДОФА) и имеющих "on-off" феномен, в некоторых случаях снизить дозу Л-ДОФА на 25-30%.

Противопоказания к применению прамипексола:
* атриовентрикулярная блокада II-III степени;
* ортостатическая гипотензия;
* психотические нарушения в анамнезе.

Препарат хорошо переносится.

Побочные явления:
* тошноту,
* сонливость,
* нестабильность АД,
* периферические отеки на ногах,
* повышение уровня печеночных трансаминаз.

Иногда на фоне приема прамипексола возможно развитие галлюцинаций и психозов, что требует его постепенной отмены. Следует отметить, что психотические нарушения развиваются значительно чаще и протекают существенно тяжелее у больных с когнитивными расстройствами, достигающими деменции.

==== Апоморфин ====

:'''''Источники раздела:''' «Болезнь Паркинсона»'',<ref name="MMA_Parkinson">[http://www.parkinson.spb.ru/doctor/doctor1/ Болезнь Паркинсона — Клиника нервных болезней им. М.И.Аствацатурова. Военно-Медицинская академия им. С.М.Кирова]</ref> ''«Morbus Parkinson и ее лечение»''<ref name="Hoffmann_2000">''Ф.Хоффманн — Ля Рош Лтд.'' (Базель, Швейцария). «Morbus Parkinson и ее лечение». Москва, 2000.</ref>

Эффектом миметика дофаминовых рецепторов обладает Апоморфин. Отмечено уменьшение выраженности основных симптомов паркинсонизма (особенно тремора) после его подкожного введения.

К недостаткам апоморфина следует отнести короткий период действия (около 2 часов), способность вызывать тошноту, рвоту, постуральную гипотензию значительно чаще, чем другие препараты этой группы.

Апоморфин можно использовать как тест для определения чувствительности больного к стимуляторам Д-рецепторов.

==== Домперидон ====

:'''''Источники раздела:''' «Болезнь Паркинсона»'',<ref name="MMA_Parkinson">[http://www.parkinson.spb.ru/doctor/doctor1/ Болезнь Паркинсона — Клиника нервных болезней им. М.И.Аствацатурова. Военно-Медицинская академия им. С.М.Кирова]</ref> ''«Morbus Parkinson и ее лечение»''<ref name="Hoffmann_2000">''Ф.Хоффманн — Ля Рош Лтд.'' (Базель, Швейцария). «Morbus Parkinson и ее лечение». Москва, 2000.</ref>

Для уменьшения тошноты, рвоты можно использовать блокаторы периферических ДОФА рецепторов домперидон (мотилиум). Прием внутрь за 2 часа до приема дофаминовых агонистов существенно облегчает, а в ряде случаев полностью предотвращает эти побочные эффекты.

==== Ссылки по теме «Агонисты дофаминовых рецепторов» ====

* [http://www.rmj.ru/articles_1677.htm ''Левин О.С., Федорова Н.В., Смоленцева И.Г.'' Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона]
* [http://medi.ru/doc/256106.htm ''Н.В. Федорова'' Агонисты дофаминовых рецепторов – препараты выбора терапии ранних стадий болезни Паркинсона]

=== Ингибиторы обратного захвата дофамина (непрямые дофаминомиметики) ===

==== Амантадин ====

'''Амантадин''' (мидантан) является противовирусным препаратом, антипаркинсонический эффект которого был случайно обнаружен при массовом использовании этого препарата для профилактики эпидемии гриппа. Впоследствии было показано, что амантадин стимулирует выброс дофамина из пресинаптических окончаний, уменьшает обратный захват дофамина в синапсе, тормозит глутаматергические связи лобной коры с полосатым телом и обладает периферическим холиноблокирующим эффектом.

Противопаркинсонические свойства амантадина связывают с его способностью увеличивать синтез дофамина и его выделение при передаче нервного импульса и угнетать обратный захват. Предполагают, что препарат обладает также центральным холинолитическим действием. Считается также, что амантадин обладает нейропротективным (защитным для клеток нервной системы) эффектом. Последний, как полагают, связан со способностью препарата ослаблять нейротоксические эффекты глутамата путем блокады глутаматных NMDA-рецепторов.<ref name="MMA_Parkinson"/><ref name="Hoffmann_2000"/>

По сравнению с центральными холиноблокаторами амантадин в большей степени уменьшает гипокинезию и ригидность, в меньшей степени влияет на тремор.

Амантадин эффективен в виде монотерапии на начальных стадиях паркинсонизма и позволяет отсрочить назначение препаратов леводопы. В некоторых случаях препарат может улучшать состояние больных, плохо переносящих лечение препаратами леводопы, а также сглаживать проявление моторных флуктуаций при феномене истощения дозы при лечении препаратами леводопы. Важным свойством препарата является способность уменьшать выраженность лекарственных дискинезий.<ref name="MMA_Parkinson"/><ref name="Hoffmann_2000"/>

Примерно у трети пациентов амантадин теряет свою эффективность в течение 1—2 мес, у остальных положительный эффект сохраняется до 1 года и более. Таким образом, амантадин может быть рекомендован как средство для начальной терапии болезни Паркинсона у пациентов с преобладанием ригидности и гипокинезии.

Применяется также в качестве дополнительного средства к препаратам леводопы при купировании акинетического криза в случае внезапного прекращения приема леводопа-содержащих средств. Назначается внутривенно капельно амантадина сульфат (ПК-Мерц) по 500 мл раствора (200 мг) 1-3 раза в сут.<ref name="MMA_Parkinson"/><ref name="Hoffmann_2000"/>

Стартовая доза составляет 100 мг в сутки. При необходимости доза повышается на 100 мг в неделю до суточной дозы 300 мг у пациентов молодого и среднего возраста и не более 200 мг у пожилых больных. Дальнейшее повышение дозы обычно не приводит к клиническому улучшению, но значительно повышает риск развития побочных эффектов.

Амантадин имеет достаточно длительный период полувыведения, поэтому суточную дозу достаточно разделить на 2 приема.

Амантадин малотоксичен, поэтому почти не имеет противопоказаний и может применяться длительно без развития побочных эффектов.<ref name="MMA_Parkinson"/><ref name="Hoffmann_2000"/>

При соблюдении рекомендованных дозировок побочные эффекты редки, в основном наблюдаются при сочетании амантадина с другими противопаркинсоническими препаратами.

Возможными побочными действиями являются:
* сухость во рту,
* тошнота,<ref name="MMA_Parkinson"/><ref name="Hoffmann_2000"/>
* нечеткость зрения,
* изменения окраски ("мраморность") кожи, чаще наблюдаемое на ногах,<ref name="MMA_Parkinson"/><ref name="Hoffmann_2000"/>
* ретикулярное ливедо,
* отеки в области коленных суставов и голени,<ref name="MMA_Parkinson"/><ref name="Hoffmann_2000"/>
* головокружение,<ref name="MMA_Parkinson"/><ref name="Hoffmann_2000"/>
* расстройства сна,
* устрашающие сновидения,<ref name="MMA_Parkinson"/><ref name="Hoffmann_2000"/>
* спутанность сознания,
* иллюзии,<ref name="MMA_Parkinson"/><ref name="Hoffmann_2000"/>
* галлюцинации.

При лечении амантадином употребление алкоголя запрещается.<ref name="MMA_Parkinson"/><ref name="Hoffmann_2000"/>

При снижении терапевтической эффективности к амантадину можно добавлять препараты леводопы. В то же время у пациентов, уже получающих препараты леводопы, добавка амантадина обычно не приводит к дополнительному улучшению. При необходимости отмену амантадина лучше проводить постепенно.

Препарат противопоказан:<ref name="MMA_Parkinson"/><ref name="Hoffmann_2000"/>
* при острых и хронических заболеваниях печени и почек,
* при аденоме предстательной железы, глаукоме.

==== Мемантин ====

:'''''Источник раздела:''' «Болезнь Паркинсона»'',<ref name="MMA_Parkinson"/>''«Morbus Parkinson и ее лечение»''<ref name="Hoffmann_2000"/>

Механизм его действия мемантина принципиально не отличается от действия амантадина. Доказана его способность блокировать глутаматные рецепторы NMDA-типа и тем самым оказывать нейропротективный эффект. Этот препарат особенно полезен при наличии когнитивных расстройств у пациента и препятствует их прогрессированию. Изучается способность акатинола влиять на скорость прогрессирования болезни Паркинсона.

Акатинол по сравнению с амантадином в меньшей степени влияет на двигательные возможности пациентов. Хорошо переносится больными, имеет минимум побочных эффектов.

Обычно используется следующая схема: начинают с 5-10 мг утром с последующим увеличением дозировки на 10 мг в неделю. Максимальная доза 20-30 мг в сутки.

=== Антихолинергические препараты ===

К антихолинергическим препаратам (АXЭ) относятся несколько сходных по химической структуре веществ, блокирующих М-холинорецепторы в ЦНС: [[тригексифенидил]] (циклодол, паркопан, ромпаркин), [[бипериден]] (акинетон) и др. По своей терапевтической эффективности они мало отличаются друг от друга, но имеются данные о лучшей переносимости биперидена. Центральные холинолитики по-прежнему используют для лечения начальных стадий болезни Паркинсона у пациентов моложе 60 лет с дрожательной и дрожательно-ригидной формами заболевания. На гипокинезию и постурапьные расстройства эти препараты существенно не влияют. Для того чтобы добиться максимальной пользы от применения АХЭ, они должны назначаться в постепенно нарастающих дозах, под контролем возможного возникновения типичных побочных эффектов: сухости во рту (она полезна в случае слюнотечения), нечеткости зрения из-за нарушения аккомодации и мидриаза, тахикардии, запоров, иногда задержки мочи (особенно у пациентов с аденомой предстательной железы). Применение этой группы препаратов ограничено у пожилых больных и у пациентов с признаками нарушения высших психических функций, так как у них особенно часто возникают такие центральные по-бочные эффекты, как заторможенность мышления, нарушения памяти, спутанность, галлюцинации. Несколько реже эти побочные эффекты вызывает акинетон. Если ведущим симптомом у больного старше 60 лет является тремор, то циклодол (паркопан) или акинетон может быть использован в дозе не более 4 мг в сутки при отсутствии достаточного эффекта от дофаминергических препаратов.

Следует помнить, что внезапная отмена центральных холинолитиков может вызвать резкое нарастание ригидности и акинезии вплоть до полной обездвиженности больного, поэтому терапию этими препаратами следует прекращать постепенно. Важно отметить, что центральные холинолитики у значительной части больных оказываются неэффективными из-за низкой терапевтической активности и выраженного побочного действия, а в сочетании с дофаминергическими препаратами на декомпенсированной стадии заболевания не обеспечивают существенной прибавки терапевтического эффекта, поэтому в последнее время применяются все реже.

=== Трициклические антидепрессанты ===

Трициклические антидепрессанты используются в терапии болезни Паркинсона, так как уменьшают обратный захват дофамина из синаптической щели и обладают холинолитической активностью. При использовании в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами (в том числе с леводопой) трициклические антидепрессанты уменьшают ригидность, акинезию и собственно депрессию, которая нередко сопутствует болезни Паркинсона и дополнительно ограничивает двигательную и умственную активность пациентов. В умеренных постепенно возрастающих дозах ([[имипрамин]] до 40 мг/сут, [[амитриптилин]] до 100 мг/сут) эти препараты редко вызывают побочные эффекты и могут использоваться в течение длительного времени. Возможно применение серотонинергических антидепрессантов у больных, не получающих лечение ингибиторами МАО-Б.

== Лечение развернутых стадий болезни Паркинсона ==

Если у больных имеются стойкие и выраженные симптомы болезни Паркинсона, которые начинают существенно затруднять жизнь пациентов, несмотря на применение перечисленных выше групп препаратов, то в этом случае ядро лечения должны составлять препараты, содержащие леводопу, и агонисты дофаминовых рецепторов.

=== Препараты, содержащие леводопу ===

Сам [[дофамин]] не проникает через [[гематоэнцефалический барьер]]. Поэтому используют не дофамин, а его предшественник — дезоксифенилаланин ([[ДОФА]]).<ref name="MMA_Parkinson"/><ref name="Hoffmann_2000"/>

Левовращающий изомер (Л-ДОФА, леводопа) гораздо более активен. Л-ДОФА проникает через гематоэнцефалический барьер, превращается в дофамин и восполняет дефицит дофамина в мозгу. Но, всасываясь в кишечнике, L-ДОФА подвергается декарбоксилированию на периферии, что вызывает побочные эффекты. Поэтому были предложены препараты комбинированного строения, содержащие L-ДОФА и ингибитор периферического декарбоксилирования, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. В связи с этим побочные действия этих средств менее выражены.<ref name="MMA_Parkinson"/><ref name="Hoffmann_2000"/>

Лучший способ использования леводопы для превращения ее в дофамин в мозге — это назначение ее совместно с ингибиторами периферической декарбоксилазы (карбидопа, бенсеразид). Ингибиторы декарбоксилазы в значительной степени предотвращают превращение леводопы в дофамин вне ЦНС, с одной стороны, снижая выраженность периферических побочных эффектов, а с другой — увеличивая количество леводопы, достигающее ЦНС. Через гемато-энцефалический барьер ингибиторы декарбоксилазы не проникают и, таким образом, превращению L-DOPA в дофамин в стриатуме не препятствуют. Имеются различные фирменные препараты, содержащие леводопу и карбидопу (наком, синемет — содержат 0,25 г [[леводопа|леводопы]] и 0,025 г [[карбидопа|карбидопы]]<ref name="MMA_Parkinson"/><ref name="Hoffmann_2000"/>) либо леводопу и бенсеразид (мадопар — содержит 50 (100 или 200) мг [[леводопа|леводопы]] и 12,5 (25 или 50) мг [[бенсеразид]]а<ref name="MMA_Parkinson"/><ref name="Hoffmann_2000"/>) в соотношении 10:1 или 4:1.

Лечение начинают с малых доз (100 мг/сут.), повышая дозу на 100 мг не чаше, чем 1 раз в 3 дня. Доза, при которой наступает терапевтический эффект, различна, но обычно не превышает 500 мг/сут. в 3—4 приема. Если необходимо, то дальнейшее повышение дозы должно проводиться не более чем на 100 мг за 2 недели до достижения минимально возможной дозы, обеспечивающей необходимую функциональную активность. Обычно бывает достаточно дозы 600—750 мг/сут., в редких случаях до 1500 мг/сут. При неэффективности адекватных доз леводопы следует критически отнестись к диагнозу болезнь Паркинсона, так как в этих случаях нередко имеют место различные варианты вторичного паркинсонизма или других нейродегенеративных заболеваний, не поддающихся лечению дофаминергическими препаратами.

В начале лечения препаратами леводопы нередко возникают побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, ощущения «приливов». Эти эффекты можно уменьшить, назначая препараты леводопы после еды, но более частыми дозами, используя препараты, содержащие леводопу и ингибитор декарбоксилазы в соотношении 4:1. Возможно использование [[домперидон]]а (мотилиума) по 10—20 мг 3 раза в сутки за 30 мин. до приема препаратов леводопы на период адаптации больного к лечению, который обычно завершается в течение 2 нед.

У пожилых и дементных больных на фоне приема препаратов леводопы могут возникать спутанность, галлюцинации (чаще в ночное время) и психозы, что требует снижения дозы или временной отмены препарата, а также назначения атипичного нейролептика [[клозапин]]а (азалептин, лепонекс), который селективно блокирует дофаминовые рецепторы в лимбической системе, не влияя на рецепторы стриатума. Доза клозапина составляет 25—100 мг в сутки. В крайнем случае может быть использован тиоридазин (сонапакс) в дозах до 50 мг в сутки или эглонил.

Препараты леводопы наиболее эффективны при акинетико-ригидной форме паркинсонизма (уменьшают скованность и устраняют замедленность движений) и менее эффективны при дрожательной форме.<ref name="MMA_Parkinson"/><ref name="Hoffmann_2000"/>

При применении препаратов могут возникнуть следующие побочные явления:<ref name="MMA_Parkinson"/><ref name="Hoffmann_2000"/>
* тошнота,
* рвота,
* потеря аппетита,
* снижение давления при переходе в вертикальное положение, сопровождающееся потемнением в глазах, головокружением и потерей сознания,
* нарушения сердечного ритма,
* ряд особых феноменов (моторных флуктуаций и дискинезий), которые будут описаны ниже.
* У пожилых больных могут возникать спутанность сознания, галлюцинации, психозы.

При возникновении побочных явлений дозу препарата уменьшают или его прием прекращают.<ref name="MMA_Parkinson"/><ref name="Hoffmann_2000"/>

В случае возникновения тошноты, рвоты и других явлений со стороны желудочно-кишечного тракта целесообразно принимать препарат во время или после еды или в большее число приемов, при этом соответственно уменьшив разовую дозу. Короткое время (в начале лечения в момент адаптации к препарату) с этими явлениями можно бороться путем приема мотилиума по 10-20 мг 3 раза в день.<ref name="MMA_Parkinson"/><ref name="Hoffmann_2000"/>

Противопоказания к приему препаратов Л-ДОФА следующие:<ref name="MMA_Parkinson"/><ref name="Hoffmann_2000"/>
* выраженный атеросклероз,
* гипертоническая болезнь со значительным повышением артериального давления,
* декомпенсированные заболевания внутренних органов,
* узкоугольная глаукома,
* заболевания крови,
* меланома,
* повышенная чувствительность к Л-ДОФА.

== Лечение поздних стадий болезни Паркинсона и борьба с осложнениями длительной дофаминергической терапии ==

Обычно через 5—10 лет непрерывного лечения препаратами леводопы течение болезни Паркинсона осложняется моторными флюктуациями и дискинезиями. Самой распространенной формой моторных флюктуации является феномен «изнашивания», определяемый как возобновление симптомов паркинсонизма меньше чем через 4 часа после приема последней дозы препарата. По мере прогрессирования болезни феномен «изнашивания» может смениться синдромом «включения-выключения», который отличается внезапными, не связанными со временем приема леводопы чередованиями периодов двигательной активности (включения) и обездвиженности («выключения»).

Хореоатетоз и дистония являются наиболее распространенными формами дискинезий, которые встречаются при болезни Паркинсона. Дискинезии «включения» определяются появлением гиперкинезов на высоте антипаркинсонического действия дозы леводопы («дискинезии пика дозы»). Двухфазные дискинезии возникают в начале и в конце улучшения, связанного с приемом дозы леводопы. Дистония периода «выключения» появляется в период времени, когда действие дозы леводопы начинает снижаться (дистония «конца дозы») или уже полностью прекратилось.

Вопрос о том, в какой степени данные осложнения являются результатом лечения препаратами леводопы, а в какой — следствием прогрессирования болезни, в настоящее время является предметом дискуссий. С течением болезни сокращается количество пресинаптических окончаний дофаминовых нейронов, в везикулах которых накапливался дофамин. Нарушение поддержания запаса дофамина приводит к тесной зависимости уровня дофамина в стриатуме от поступления леводопы, т. е. от колебаний препарата в плазме крови. Таким образом, феномен «изнашивания» и синдром «включения-выключения» связаны главным образом с коротким периодом полужизни леводопы (около 90 мин в плазме на фоне нарушения накопления дофамина в стриатуме. Дополнительным механизмом возникновения флюктуации является изменение функциональной активности дофаминовых постсинаптических рецепторов. Нарушения всасывания препаратов леводопы в желудке и особенности диеты (белковая пища) также могут способствовать появлению непредсказуемых флюктуации на этапах болезни, когда эффективность препаратов наиболее тесно зависит от постоянного поступления леводопы в стриатум.

Полагают, что в основе возникновения дискинезий лежит формирование гиперчувствительности дофаминовых рецепторов в ответ на денервацию стриатума. Возникновению гиперчувствительности рецепторов и проявлению дискинезий способствуют как прогрессирование заболевания, так и нерегулярная интенсивная стимуляция рецепторов вследствие применения короткодействующих препаратов леводопы.

Основными мерами профилактики и лечения флюктуации с дискинезиями является обеспечение длительной физиологичной стимуляции дофаминовых рецепторов путем назначения пролонгированных препаратов леводопы, агонистов дофаминовых рецепторов длительного действия либо комбинации препаратов леводопы с ингибиторами МАО-Б или КОМТ.

=== Терапия двигательных флюктуаций ===

==== Коррекция приема препаратов леводопы ====

* Повышение биодоступности леводопы обеспечивается путем приема препаратов леводопы за 30—60 мин до еды или через 2 ч после (в случаях тошноты леводопу принимают с легкой небелковой пищей) и ограничения приема высокобелковой пищи в течение дня с преимущественным приемом суточной нормы белка вечером. При задержке начала действия препаратов леводопы целесообразно назначить мотилиум в дозе 10 мг 3 раза в день для улучшения моторики желудочно-кишечного тракта.
* Изменение режима приема стандартных препаратов леводопы является одним из наиболее простых и эффективных способов коррекции дви¬гательных флюктуации. В случае отсутствия дискинезий периода "включения" следует увеличить разовую дозу и/или кратность приема леводопы. При наличии дискинезий необходимо увеличить кратность приема, но при этом снизить разовую дозу препарата. Однако, уменьшая дозу леводопы, необходимо учитывать, что прием малых доз не всегда позволяет достичь необходимой терапевтической концентрации, а значит, и хорошего эффекта, что особенно важно при наиболее тяжелых формах флюктуации.
* Назначение пролонгированных форм леводопы (Синемета CR, Мадопара ГСС) путем замены стандартных форм леводопы или совместного их приема позволяет увеличить продолжительность каждого периода "включения" на 60—90 мин. При наличии ночной акинезии требуется дополнительное назначение пролонгированной формы леводопы на ночь. Назначать пролонгированные препараты леводопы более целесообразно в случаях умеренно выраженных флюктуации.
* Сочетание быстрорастворимой формы леводопы (Мадопара Диспергируемого) со стандартными или пролонгированными препаратами позволяет минимизировать утреннюю акинезию, а также быстрее нивелировать дневную или вечернюю акинезию.

==== Дополнительное назначение других противопаркинсонических препаратов ====

# Комбинирование стандартных или пролонгированных препаратов леводопы с агонистами дофамина длительного действия (прамипексолом, бромокриптином, перголидом) позволяет редуцировать период "выключения" и соответственно продлить период "включения" на несколько часов. При усилении дофаминергических эффектов (тошноты, ортостатической гипотензии, дискинезий) следует уменьшить дозу леводопы.
# Применение препаратов, уменьшающих катаболизм леводопы и дофамина.
## Ингибиторы КОМТ (толкапон, энтакапон) продлевают период полувыведения леводопы из плазмы и тем самым сокращают период "выключения" и увеличивают продолжительность "включения". В случае появления или усугубления дискинезий необходимо снизить дозу леводопы.
## Ингибитор МАО-Б селегилин может оказать умеренный эффект в виде увеличения длительности периода "включения" лишь при начальных проявлениях двигательных флюктуации.

=== Терапия дискинезий ===

==== Коррекция дискинезий периода "включения" ====

При лечении больных с дискинезиями "включения" следует принимать во внимание, что для конкретного больного предпочтительнее увеличение продолжительности периода включения с дискинезиями либо сокращение периода двигательной активности наряду с уменьшением проявлений непроизвольных движений. Опыт показывает, что чаще больные легче мирятся с дискинезиями, чем с акинезией "выключения".

# '''Коррекция приема препаратов леводопы'''
## Снижение биодоступности леводопы. Прием леводопы одновременно с пищей может способствовать уменьшению концентрации леводопы в плазме, а значит, уменьшению дискинезий, возникающих на "пике дозы". Однако следует помнить о возможности снижения при этом эффективности леводопы и усугубления тяжести флюктуации.
## Изменение режима приема стандартных препаратов леводопы. Снижение разовой дозы леводопы обычно позволяет минимизировать дискинезий "пика" дозы. Целесообразным является сокращение доз леводопы только в те периоды времени, когда дискинезий в большей мере дезадаптируют пациентов. Однако в случае дискинезий, возникающих на фоне минимальной терапевтической дозы ("лечебного плато"), уменьшение дозы может привести только к нарастанию симптомов паркинсонизма.
## Назначение пролонгированных форм леводопы благодаря достижению меньшей концентрации леводопы в плазме позволяет в ряде случаев нивелировать дискинезий "пика дозы". Однако прием этих препаратов может вызывать нарастание дискинезий к вечеру благодаря кумулятивным свойствам пролонгированной формы леводопы, а увеличение длительности периода "включения" способствует нарастанию дискинезий "лечебного плато".
# '''Дополнительное назначение или отмена противопаркинсонических препаратов.'''
## Комбинирование стандартных препаратов леводопы с агонистами дофамина позволяет нивелировать дискинезий "включения" при условии снижения исходной дозы леводопы (иногда обычно при этом приходится мириться с нарастанием тяжести симптомов паркинсонизма).
## Прием амантадина в обычных дозах оказывает умеренный эффект в отношении дискинезий.
## Отмена селегилина позволяет уменьшить проявления дискинезий.
# '''Дополнительное назначение других лекарственных средств.''' Назначение клозапина позволяет уменьшить дискинезий наряду с увеличением продолжительности периода "включения". Серьезным побочным эффектом препарата, ограничивающим его широкое применение, является лейкопения и агранулоцитоз (в 1—2 %), поэтому при терапии клозапином обязателен еженедельный контроль общего анализа крови.

==== Терапия двухфазных дискинезий ====

Двухфазные дискинезий, проявляющиеся в начале и в конце эффекта дозы, наиболее трудно поддаются терапии. Сочетанный прием небольших доз леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов либо замена леводопы на монотерапию агонистом дофамина даже в ущерб коррекции симптомов паркинсонизма иногда позволяют уменьшить эту форму дискинезий.

==== Коррекция дистонии "выключения" ====

# '''Терапия двигательных флюктуаций.''' Ведущим направлением терапии является нивелирование периодов выключения.
# '''Дополнительное назначение других препаратов.''' Дополнительно могут назначаться антихолинэстразные средства, [[баклофен]], внутривенные инфузии амантадина, при их неэффективности — карбонат лития. В отдельных случаях можно рекомендовать введение в [[мышцы]] ботулотоксина.

==== Хирургическое лечение ====

На современном этапе хирургическому лечению подвергаются только те больные, у которых при квалифицированном использовании всех возможностей фармакотерапии не удалось достигнуть достаточного эффекта. В основном вопрос об оперативном лечении ставится в случаях, когда выраженные дискинезии не позволяют назначать дозы леводопы, необходимые для коррекции симптомов болезни Паркинсона.

# '''Стереотаксические операции.''' В основе стереотаксической хирургии лежит разрушение подкорковых структур, которые участвуют в формировании патологических функциональных систем при болезни Паркинсона. Наиболее часто прибегают к разрушению отделов внутреннего сегмента бледного шара (паллидотомии) и вентролатеральных ядер таламуса. Окончательных данных о долгосрочном эффекте паллидотомии пока нет, но имеющиеся наблюдения показали, что основным результатом операции является значительное уменьшение дискинезии на контралатеральной стороне, а также менее выраженный и более кратковременный эффект в отношении дискинезии на ипсилатеральной стороне. Паллидотомия может также приводить к улучшению основных симптомов болезни Паркинсона, а также постуральных расстройств, однако степень эффекта и его продолжительность уступают воздействию операции на дискинезии. После паллидотомии больные остаются зависимыми от дофаминергических препаратов, но уменьшение дискинезии позволяет назначать более высокие дозы лекарственных средств и, следовательно, лучше корректировать двигательные нарушения болезни Паркинсона. К стереотаксическому разрушению таламуса прибегают с целью коррекции не поддающегося консервативной терапии тремора. Эффект от таламотомии обычно сохраняется в течение нескольких лет. Иногда таламотомия уменьшает ригидность и дискинезии, но практически неэффективна в отношении гипокинезии.
# '''Глубокая стимуляция мозга.''' В основе данного метода хирургического лечения лежит подавление функции отдельных структур мозга (главным образом внутреннего сегмента бледного шара, субталамического ядра, таламуса) при помощи высокочастотной глубокой стимуляции. При этом в определенные структуры-мишени имплантируются электроды, связанные с подкожно расположенным электронным стимулятором. Глубокая стимуляция мозга проводится в ряде стран более широко, чем стереотаксис, в связи с большей безопасностью и эффективностью этого метода лечения.
# '''Трансплантация дофаминпродуцирующих тканей в базальные ганглии.''' В настоящее время прибегают к пересадке дофаминпродуцирующих эмбриональных клеток, взятых из среднего мозга, либо клеток, выращенных с помощью генной инженерии. Эти операции пока проводятся только экспериментально. Трансплантация приводит обычно к умеренному улучшению паркинсонических симптомов, которое наступает через несколько недель после операции и сохраняется в течение 1—2 лет. До сегодняшнего дня более 200 больных в мире подверглись этой операции. Наиболее эффективна билатеральная трансплантация дофамин-продуцирующих клеток в скорлупу или в скорлупу и в хвостатое ядро одновременно. Есть данные об эффективности пересадки эмбриональной ткани в область черного вещества.
# '''Дополнительные методы лечения.''' Общая тенденция больных, страдающих болезнью Паркинсона, к потере двигательной активности может быть преодолена разумным использованием физических методов лечения, которые должны быть индивидуализированы в зависимости от степени дезадаптации пациента. Физиотерапия не должна быть чрезмерно интенсивной. Ее цель — поддерживать подвижность в суставах, предотвращать нарушение позы и ходьбы. С этой целью назначают массаж, специальные упражнения, пассивные движения в суставах с растяжением мышц, лечебную ходьбу. Частота и интенсивность занятий подбираются индивидуально. В домашних условиях пациентам рекомендуются пешие прогулки, занятия на велотренажере, лечебная гимнастика. Больному необходимо постоянно напоминать, что инвалидизация может быть предотвращена или по крайней мере значительно отсрочена регулярной физической активностью, поддержание которой зависит в основном от самого пациента.

== Ссылки ==

* [http://www.genscreen.ru/drugs/2114__p20.php Толперизон (мидокалм) используется для лечения болезни Паркинсона]

== Примечания ==
<references/>
----
{{Неврология}}
[[Категория:Болезнь Паркинсона]]
[[Категория:Ревизия 2019.05]]